Kemiallisen injektiopakkausjärjestelmän tiivistystutkimusteknologian opas

I. Yleiskatsaus
Pakkausjärjestelmä on summa kaikista pakkauskomponenteista, jotka sisältävät ja suojaavat lääketuotetta, mukaan lukien pakkauskomponentit, jotka ovat suorassa kosketuksessa lääkkeen kanssa, ja toissijaiset pakkauskomponentit. Tämä tekninen opas soveltuu pääasiassa kemikaalien ruiskutusjärjestelmään. Injektiovalmisteiden pakkausjärjestelmän tulee pystyä säilyttämään tuotteen sisällön eheys samalla kun estetään mikrobien tunkeutuminen.

Pakkauksen eheys, joka tunnetaan myös nimellä säiliön sulkemisen eheys, viittaa pakkausjärjestelmän kykyyn estää sisällön häviäminen, mikrobien tunkeutuminen ja kaasujen (happi, ilma, vesihöyry jne.) tai muiden aineiden sisäänpääsy varmistaakseen. että lääke täyttää edelleen turvallisuus- ja laatuvaatimukset.paketin eheystestiCCIT, tai säiliösulkujen eheystesti, on pakkauksen vuototesti (mukaan lukien fysikaalis-kemialliset tai mikrobiologiset testausmenetelmät), joka havaitsee repeämät tai saumat, joista osa voi määrittää vuodon koon ja/tai sijainnin.

Tämä tekninen opas on laadittu viittaamalla asiaankuuluviin kotimaisiin ja kansainvälisiin teknisiin ohjeisiin ja standardeihin, ja siinä keskitytään ruiskeena käytettävien pakkausjärjestelmien tiivistystarkastusmenetelmien valintaan ja validointiin. Tarkoituksena on helpottaa kemiallisten injektoitavien aineiden tutkimusta ja arviointia tässä vaiheessa.
Tämän teknisen oppaan laatiminen perustuu asian nykyiseen tietämykseen, ja sitä tarkistetaan ja parannetaan jatkuvasti parantamalla asiaa koskevia määräyksiä ja parantamalla lääketutkimuksen teknisiä vaatimuksia.
II. Yleisiä huomioita
Tärkeimmät vuodot ruiskupakkausjärjestelmissä ovat: 1) mikrobien tunkeutuminen; 2) lääkkeen vuotaminen tai ulkoinen nesteen/kiinteän aineen tunkeutuminen; ja 3) muutos ylätilan tilavuuden sisällössä, esim. ylätilan inerttikaasuhäviö, tyhjiöhäiriö ja/tai ulkoinen kaasun sisääntulo.
Injektiopakkausjärjestelmän tiivistyslaatuvaatimukset voidaan jakaa: 1) tarpeeseen säilyttää steriiliys ja tuotteen komponenttisisältö ilman, että säilytetään ylätilatilavuutta; 2) tarve säilyttää steriiliys, tuotteen komponenttien sisältö ja ylätilatilavuus; 3) vaatimus säilyttää moniannospakkausten steriiliys eli pakkauksen avaamisen jälkeen estää mikrobien tunkeutuminen ja lääkkeiden vuotaminen käytön aikana. Injektiopakkausjärjestelmän sulkemiseen liittyvä tutkimus tulee tehdä tuotteen ominaisuuksien mukaan.
Injektoitavan pakkausjärjestelmän suljettavuus täyttää vaatimukset, mikä yleensä tarkoittaa, että pakkausjärjestelmä on läpäissyt tai voi läpäistä mikrobialtistustestin. Laajassa mielessä tarkoittaa, että ei ole vuotoja, jotka vaikuttaisivat lääkevalmisteen laatuun. Tieteellisten tutkimusten ja riskinarvioinnin perusteella suurimmat sallitut vuotorajat tulee määrittää ottaen huomioon pakkauksen koostumus ja kokoonpano, tuotteen sisältö sekä ympäristö, jolle tuote voi altistua elinkaarensa aikana. Pakkausjärjestelmän katsotaan olevan hyvin tiivis, jos sen vuoto ei ylitä suurinta sallittua (Maximum sallitu leakage limit, MALL).

Pakkausjärjestelmän tiivistystutkimus alkaa tuotekehitysvaiheessa ja jatkuu koko tuotteen elinkaaren ajan. (1) tuotekehityksen alkuvaiheessa on pakkausten sulkemisjärjestelmän suunnittelun valinta ja laadunvalvonta, mukaan lukien pakkauskomponenttien järjestelmän lähteet, fyysiset indikaattorit, komponenttien koko, yhteensopivuus jne.; (2) tuoteprosessin kehittäminen, kiinnitä huomiota tärkeimpiin prosessivaiheisiin ja tärkeimpiin prosessiparametreihin, jotka liittyvät tutkimuksen ja valvonnan sinetöivyyteen; (3) sinetöintitarkastusmenetelmien kehittäminen ja validointi, kiinnitä huomiota menetelmän valintaan ja herkkyyteen, menetelmän on oltava (4) varhaisen ja myöhäisen vakauden muiden ajankohtien ulkopuolella voidaan käyttää pakkausjärjestelmän sinetöintitestiä vaihtoehto aseptiselle tarkastukselle; (5) pakkausjärjestelmän sulkemisen tarkastus- ja valvontatoimenpiteiden käyttöönotto kaupallisessa tuotannossa, kiinnitettävä huomiota vuoto- ja sinetöintitestitietojen keräämiseen ja keräämiseen, mikä on hyödyllistä pakkausten sulkemista vahingoittavien toiminnallisten poikkeamien havaitsemiseksi ja välttämiseksi; (6) lääkkeen markkinoille saattamisen jälkeiset muutokset voivat vaikuttaa pakkauksen sinetöintiin (6) lääkkeen markkinoille saattamisen jälkeiset muutokset voivat vaikuttaa pakkauksen sinettiin, tulee harkita pakkausjärjestelmän sulkemisen uudelleenarviointia ja uudelleentarkistusta.

Ⅲ. pakkausjärjestelmän sinetöintitutkimuksen verifiointi ja elinkaarihallinta
1, Pakkauksen sulkemisjärjestelmän suunnitteluvalinta
Tuotepakkausten suunnittelun valinnan tulee perustua injektoitavan tuotteen laatuvaatimuksiin (kuten tuotteen steriiliys ja ylätilan ylläpito), ottaen huomioon tuotteen sisältö, tuotantoprosessi, säilyvyysvaatimukset, varastointi- ja jakeluympäristö, ja tuotteen lopullinen käyttö. Määritä pakkausmuoto, valitse pakkauskomponentit ja määritä tiukat valvontastandardit fyysisille indikaattoreille, komponenttien mitoille ja poikkeamille, yhteensopivuusvaatimuksille jne.
2, Tuoteprosessin kehittäminen ja validointi
Tuoteprosessin kehitysvaiheessa tulee keskittyä pakkauksen suljettavuuteen vaikuttaviin avaintekijöihin, kuten avainvaiheisiin, prosessiolosuhteisiin, tuotantolinjoihin ja historialliseen kokemukseen tästä pakkausjärjestelmästä.
Injektiopakkausjärjestelmän suljettavuus on validoitava. Jotta voidaan osoittaa sinetin eheys tiukimmissa olosuhteissa, validointinäytteet tuotetaan yleensä simuloimaan prosessin huonoimpia olosuhteita. Testausnäytteissä tulee olla näytteet, jotka on tuotettu simuloiduissa pahimman tapauksen prosessiolosuhteissa, ja huomioitava myös tuotteiden varastoinnin, kuljetuksen, käytön jne. vaikutus pakkausjärjestelmän tiiviyteen. Pakkauskehityksen ja myöhemmän validoinnin tarkoituksena on varmistaa luotettavien prosessien käyttö määritellyillä toimintaparametreilla, luotettavan laadun jatkuva tuotanto, pakkaus täyttää tuotteen vaatimukset.
3, pakkausten sulkemisen tarkastusmenetelmien valinta
Pakkauksen sinetöintitarkastuksessa tulee ottaa huomioon pakkaustyyppi, odotetut valvontavaatimukset, itse lääkkeen ominaisuudet, tuotantoprosessi ja lääkkeen elinkaaren eri vaiheet sekä tarkastusmenetelmän herkkyys ja soveltuvuus riskin perusteella. arviointi, sopivien tiivistystarkastusmenetelmien valinta.
Tiivistystarkastusmenetelmät jaetaan kahteen luokkaan: deterministisiin menetelmiin ja todennäköisyysmenetelmiin.

Seuraavassa taulukossa luetellaan yleiset tiivistyksen tarkastusmenetelmät.

a Viittaus asiaankuuluviin kotimaisiin ja kansainvälisiin ohjeisiin antaa tiedot kaasun vuotonopeudesta ja vastaavasta vuotoaukon koosta, vastaavuus on teoriassa suunnilleen vastaava, ei absoluuttinen. Erityiset arvot vaihtelevat tuotteen pakkauksen, testauslaitteiden, testausmenetelmän parametrien ja testinäytteen valmistelun mukaan.

Kaasuvuotonopeuden ja vuotoaukon koon välinen suhde

Tiivistyksen tarkastusmenetelmillä voidaan edullisesti havaita tuotedeterministisen menetelmän suurin sallittu vuotoraja, menetelmän herkkyys jne. varmennettavaksi. Jos menetelmän herkkyys ei voi saavuttaa tuotteen suurimman sallitun vuotorajan tasoa tai tuotteen suurin sallittu vuotoraja ei ole selvä, suositellaan vähintään kahta menetelmää (joista toista suositellaan mikrobialtistukseen). menetelmää) käytetään suljettavuustutkimuksessa, ja näiden kahden menetelmän herkkyyden vertaileva tutkimus on suoritettava. Mikrobialtistusmenetelmä on määritettävä ottaen huomioon mikro-organismin tyyppi, bakteeriliuoksen pitoisuus, väliaineen tyyppi ja altistusaika.

4, Pakkauksen suljettavuuden tarkastusmenetelmän validointi

Tiivistystarkastusmenetelmät edellyttävät asianmukaista metodologista validointia. Keskity menetelmän herkkyyden tutkimukseen, herkkyydellä tarkoitetaan menetelmällä voidaan luotettavasti havaita pienin vuotonopeus tai vuotokoko, tarkoituksena on selvittää mikrobien tunkeutumisen tai muiden vuotoriskien suhde vuodon huokostyyppiin/kokoon ja siten selvittää havaitsemismenetelmän havaitsemiskyky. Menetelmän herkkyys varmistetaan haastamalla toistuva testaus pakkauksista, joissa on ja ilman vuotovirheitä.
Menetelmän validointi edellyttää negatiivisten ja positiivisten kontrollinäytteiden muodostamista. Negatiiviset kontrollit ovat pakkaussäiliöitä, joissa ei ole tunnettuja vuotohuokosia, kun taas positiiviset kontrollit ovat pakkaussäiliöitä, joissa on tunnettuja laserrei'ityksen, mikrotubuluksen/kapillaarilävistyksen jne. aiheuttamia vuotohuokosia. Todennäköisyyspohjaiset havaitsemismenetelmät (kuten mikrobialtistusmenetelmä, värivesimenetelmä jne.) validointi , useiden positiivisten kontrollinäytteiden käyttö, joilla on erilainen huokoskoko, on erityisen tärkeää havaitsemisen todennäköisyyden ja vuodon huokoskoon välisen suhteen selvittämiseksi. Negatiiviset ja positiiviset kontrollit voidaan koota testattavalle tuotteelle tyypillisellä tavalla käyttämällä normaalisti prosessikäsiteltyjä komponentteja.
Validointiin käytettävien pakkausnäytteiden erät ja määrät perustuvat ensisijaisesti pakatun tuotteen monimutkaisuuteen, tuotteen laatuvaatimuksiin ja valmistajan aikaisempaan kokemukseen, ja niitä kehitetään riskinarvioinnin tulosten perusteella.
5. Stabiilisuustutkimusten tiivistysvaatimukset
Steriiliystarkistukset suoritetaan injektiovalmisteiden stabiilisuustutkimuksen alussa ja lopussa, ja pakkausjärjestelmän suljettavuustarkistuksia voidaan käyttää sen sijaan muina aikoina. Käytetty sinetöintitarkastusmenetelmä tulee olla metodologisesti validoitu.

6,Tiivisteen tarkastusehdotetussa tuotantovaiheessa
Ehdotettua sinetöintitarkastuksen tuotantovaihetta tulisi käyttää testausmenetelmän tarkistamiseen.
Pakkausjärjestelmien sinetöinnin varmistaminen riippuu pääasiassa hyvästä tuotesuunnittelusta (pakkausvalikoimasta) ja tuotteen tuotantoprosessin hallinnasta sen sijaan, että luottaisimme pelkästään online-suorituskykytestaukseen tai lopputuotteen tarkastukseen, koska kaikkia pakkausjärjestelmän tiivistysvirheitä ei voida helposti havaita.
Riskiarvioinnin sekä tuotekehitys-, validointi- ja tuotantovaiheiden aikana kertyneiden pakkausten suljettavuustietojen perusteella tehdään kaupallisia tuotannon suljettavuustarkistuksia. Sulatetut tuotteet (kuten lasi- tai muoviampullit) on testattava 100-prosenttisen suljettavuuden suhteen, ja muiden pakkaussäiliöiden suljettavuus tulee ottaa näytteitä toimintaohjeiden mukaisesti. Korkean riskin tuotteille, kuten suurikapasiteettisille pehmeille pussipakkauksille, suositellaan, että tietty määrä näytteitä lisätään suljettavuustarkastuksen prosessin validointiin, jotta varmistetaan ehdotettujen pakkausmateriaalien ja tuotantoprosessien toteutettavuus. näytteenottosuunnitelmien tieteellinen kehittäminen kaupallisessa tuotannossa näytteiden määrän ja tiheyden lisäämiseksi; ja 100-prosenttisen suljettavuuden tarkastuksen ehdot.
7, markkinoille saattamisen jälkeisiä muutoksia lääketutkimukseen
Kun pakkauksen suunnittelu, pakkausmateriaalit ja/tai tuotantoprosessin olosuhteet ja muut muutokset voivat vaikuttaa pakkauksen sinettiin, tuotteen pakkausjärjestelmä tulee harkita uudelleenarviointia ja sinetin validointia varten.
IV. Lisätarvikkeet
Suurin sallittu vuotoraja
Suurin sallittu vuotoraja, MALL on tuotteen suurin sallittu vuotonopeus tai vuotokoko, eli tämän vuotonopeuden tai vuotokoon alla ei ole vaaraa, että vuoto vaikuttaa tuotteen turvallisuuteen ja laatuun, mikä voi varmistaa, että tuote täyttää vastaavat fysikaaliset, kemialliset ja mikrobiologiset laatuvaatimukset säilyvyyden ja käytön aikana.

Pakkausjärjestelmän suurimman sallitun vuotorajan määrittäminen perustuu yleensä tieteeseen ja riskeihin, ja siinä tulee ottaa huomioon pakkauksen koostumus ja kokoonpano, tuotteen sisältö ja ympäristö, jolle tuote voi altistua elinkaarensa aikana. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että jäykässä pakkauksessa, jonka huokosten halkaisija on noin {{0}},1 μm, on pieni nestevuotojen riski, kun taas halkaisijaltaan noin 0,3 μm:n huokoset aiheuttavat mikrobien tunkeutumisen riskin. . Jäykissä pakkauksissa, jotka eivät vaadi ylätilan ylläpitoa, voidaan käyttää suurinta sallittua vuotorajaa 6 × 10-6 mbar-L/s, mikä vastaa huokosia, joiden halkaisija on 0,1–0,3 μm. . Tämän konservatiivisen suurimman sallitun vuodon rajan valitseminen varmistaa pienemmän mikrobien tunkeutumisen tai nesteen vuotamisen riskin, eikä muita mikrobien tai nesteen tunkeutumisen altistustutkimuksia haavoittuvuuden koon määrittämiseksi välttämättä tehdä.Lisää tuoteteknologiatutkimusta osoitteessaGBPI-testauslaitteet.

V. VIITTEET
1. State Drug Administration Drug Review Center. Tekniset vaatimukset geneeristen kemiallisten injektioiden laadun ja tehon johdonmukaista arviointia varten (nro 2, 2020)
2. Lääkkeiden hyvä valmistustapa (tarkistettu 2010) (Terveysministeriön määräys nro 79)
3. "Drug GMP Guide for Sterile Drugs" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Pharmaceutical Manufacturing Validation Guide, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Pakkauksen eheyden arviointi-steriilit tuotteet.
6. USP<1207.1>Pakkauksen eheyden testaus tuotteen elinkaaren testimenetelmän valinnassa ja validoinnissa. 7.
7. USP<1207.2>Pakkauksen eheysvuototestitekniikat. 8.
8. USP<1207.3>Pakkauksen sinettien laatutestitekniikat. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Tekninen raportti nro 27. lääkepakkauksen eheys. 1998. 10.
FDA. Ohjeita teollisuudelle: Säiliö- ja sulkujärjestelmä
Eheystestaus steriilisyystestauksen sijaan osana steriilien tuotteiden vakausprotokollaa.
FDA. Ohjeita teollisuudelle: Steriilisyystestauksen sijasta säiliöiden ja sulkujärjestelmien eheystestaus osana steriilien tuotteiden vakausprotokollaa. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Stimulit tarkistusprosessille. Pharmacopeial Forum. 2014, 40(5). 12.
FDA. Ohjeita teollisuudelle – Säiliöiden sulkemisjärjestelmät ihmislääkkeiden ja biologisten tuotteiden pakkaamiseen (kemian, valmistuksen ja valvonnan dokumentaatio). 1999.